近日，超過20個省份公布了第八批集采落地的相關進展，山東、江西、河南、河北等地已明確執行時間。

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各地“啟動日期”略有差異。山東醫保局在相關通知中表明，第八批集采中選結果將從7月10日起在全省執行，甘肅醫保局則將執行日期定為7月15日，西藏、河北、河南等地執行時間則為7月1日。

第八批集采涵蓋抗感染、心腦血管疾病、抗過敏、精神疾病等常見病、慢性病用藥，尤其是首次納入了肝素類產品，極大地提高了臨床用藥的覆蓋率。

2023年Q1，TOP5肝素類藥企營收接近50億元，弗若斯特沙利文相關數據顯示，2021年全球肝素制劑市場規模約為52.68美元，其中低分子肝素制劑市場規模為46.8億美元，占比超過90%。預計全球肝素制劑市場將以6%的年復合增速增長，2024年將達66.4億美元。

除了即將落地的集采政策，還有哪些因素會對這一市場格局產生影響？

國產替代是長期趨勢

從此前第八批集采公布的結果來看，目前市場銷售額最高的依諾肝素最后有九家企業中選，此前占據最大市場份額的廠家賽諾菲落選，那曲肝素有四家企業入選，“老大哥”棄票后，東營天東制藥、天津紅日、山東新時代等行業新秀則通過集采開始踴躍占領市場。

在不久前召開的透明質酸產業大會現場，國家藥品監督管理局南方醫藥經濟研究所數據中心譚敏簡單闡述了當下肝素產業鏈在國內的基本格局。譚敏指出，肝素類制劑通用名比較多，包括肝素鈉（鈣）、低分子肝素鈉（鈣）、依諾肝素鈉、那曲肝素鈣、達肝素鈉等，這類制劑國產有效批文是158個，進口批文數量33個，主要集中在低分子量肝素領域。值得注意的是，肝素類制劑進口廠家只有6家，國產企業則超過了50家，從數量上來看，國產廠家數量是進口廠家的10倍左右。

據譚敏介紹，目前肝素類進口廠家所占市場份額約在27%左右，國產廠家所占市場約為73%，不難發現，目前肝素類市場國產替代進程較快，外資企業市場份額逐漸減少。

集采同樣是改變肝素類產品市場格局的催化劑。從目前肝素類市場渠道分布情況來看，當下肝素類藥物的使用場景還是集中在城市公立醫院，約占整體市場的68%左右，縣級公立醫院所占市場份額接近30%，而基層醫療機構則使用量非常少，尤其是城市社區醫院，基本沒有。

市場競爭格局逐步變化外，肝素類藥品的競爭還受到哪些因素影響？

20世紀90年代，全球肝素產品龍頭賽諾菲專利到期，國內最早一批肝素產品從原料走向制劑，借助于價格優勢，近年來國內肝素制劑在海外市場不斷擴張。

清華大學深圳國際研究生院生物醫藥與健康工程研究院常務副院長邢新會教授表示，中國的肝素產業當下仍然面臨產業轉型與升級的需求，一方面是如何助推產業綠色生產，另一方面要注重創造和發現肝素新的功能。

肝素產業未來轉型和升級下一步要往哪走？華熙生物首席科學家郭學平表示：肝素有動物源提取肝素、全化學法合成肝素、生物合成等不同生產方法，而前兩者分別存在供應鏈脆弱、質量難控以及產率低價格昂貴等問題。目前，華熙生物研發生物合成法生產肝素，降本增效，可以改變藥物原料完全依賴動物來源這一現狀，并通過創新技術助力合成酶系迭代升級，一步法合成肝素、逐步實現規模化制備以及助力新藥物的開發。

近一百多年以來，在抗血栓、抗凝血方面，臨床迄今為止沒有任何藥物可以代替肝素的作用。此外，肝素類藥物還被用于很多其他治療途徑，例如治療小兒過敏性支氣管哮喘、腎病綜合征、靜脈栓塞、急性冠脈綜合癥、心房顫動、心血管手術、血液透析等，是非常重要的“救命藥”。

值得注意的是，隨著肝素行業在臨床用藥市場所占比重越來越高，它需要解決的問題也不斷地出現，國內外對其生產質量管理也提出了更高的要求。

“救命藥”的監管真空地區

作為糖類藥物的三大代表之一，肝素產業鏈上游的規范監管一直被行業從業者和行業專家多次提及。

肝素類產品包羅萬象，從產品的不同形式來分類，有粗品肝素、肝素原料藥、肝素制劑以及低分子肝素制劑等。其中，從健康生豬的豬小腸黏膜提取、未經過進一步加工處理成為肝素原料藥的產品便是粗品肝素，粗品肝素作為肝素類藥物的基礎材料（或中間體形式）進一步加工提純可以得到肝素原料藥等產品，肝素原料藥可直接用于制成肝素制劑，或進一步加工制為低分子量肝素原料藥，最終制成低分子肝素制劑。

這一從畜牧業向食品、藥品延伸的產業格局分布，也在一定意義上造就了粗品肝素“三不管”的監管真空地帶。

如果從肝素產業價值鏈來看，粗品肝素是其中附加價值最低的產品，其次為肝素原料藥，產品附加值最高的則為肝素制劑，尤其是低分子肝素制劑。

因為我國生豬宰殺量大，勞動力低廉，因此長期以來占據全球肝素原料藥出口份額的半壁江山。無論是肝素類藥品的生產端還是使用端，中國都是無法忽視的重要市場。

山東大學藥學院生化與生物技術藥物研究所所長王鳳山教授對《華夏時報》記者表示，行業發展初期，國內粗品肝素有一大部分是在肉聯廠里生產，肉聯廠內或旁邊建生化制藥廠，一根豬小腸處理一下，腸衣用來灌制香腸，制備腸衣時刮去的腸黏膜用來提取粗品肝素，不同生產工藝、不同生產廠家，甚至同一生產廠家不同批次的粗品肝素質量往往也不一致，這會給肝素原料藥及其衍生產品如低分子肝素的生產和質量帶來直接的影響。

肝素類藥品在整個生產鏈條上，只有到了原料藥這個環節藥監局才開始監管。而粗品肝素因為既不是藥品，也不是食品，所以相對來說是監管真空地帶。此前美國、歐盟都曾爆發過涉及肝素領域的大型藥害不良事件，背后原因直指原材料控制領域。

2022年11月，中國生化制藥工業協會（簡稱“中生藥協”）組織專家和企業起草了《粗品肝素生產質量管理指南》（下稱“指南”）作為團體標準，在此次透明質酸產業大會上，這份《指南》同樣被多次提及。

從內容來看，《指南》大概涉及4個方面，包括規定和統一了粗品肝素的術語及定義，明確了粗品肝素生產質量管理一般要求，強調了粗品肝素生產企業應履行質量管理主體責任，同時也根據肝素類制劑及肝素原料藥質量期望科學制定了粗品肝素和其生產原料豬小腸的質量控制標準。

中生藥協常務副會長兼秘書長胡文言對《華夏時報》記者表示，粗品肝素決定了下游原料藥及制劑的質量，必須從豬小腸采集起始環節開始規范，當然也包括采集加工廠房設施設備、粗品加工生產工藝、工藝中間體控制等。粗品肝素工藝鏈的有效管理對肝素原料及制劑的安全性、有效性和質量可控性具有十分重要的意義。

國內粗品肝素經歷了從小作坊式生產到規模化集中生產的過程。胡文言強調，《指南》行業認可度高，發布后有利于行業優勝劣汰，如達不到《指南》要求的生產企業要么改進，要么只能面對逐步失去市場的局面。

在從源頭把控肝素類藥物原材料的生產質量管理后，國內肝素類藥物能否從跟跑躍升為領跑位置，值得期待。

（文章來源：華夏時報）

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